Clinical, developmental and serotonemia phenotyping of a sample of 70 Italian patients with Phelan‑McDermid Syndrome

L’articolo ha come obiettivo di valutare il fenotipo clinico e dello sviluppo in un nuovo campione di pazienti con PMS, includendo per la prima volta le traiettorie auxometriche e i livelli ematici di serotonina.

Il metodo utilizzato per lo studio è stato quello di caratterizzare 70 pazienti italiani affetti da PMS sia clinicamente che tramite referto parentale, con osservazione medica diretta e un protocollo medico e psicodiagnostico approfondito. I livelli di serotonina sono stati misurati nel plasma ricco di piastrine mediante HPLC.

Il campione comprende 59 (84,3%) casi con delezione terminale chr. 22q13, 5 (7,1%) mutazioni dirompenti di SHANK3 e 6 (8,6%) cromosoma 22 ad anello. La disabilità intellettiva era presente in 69 casi (98,6%), il disturbo della coordinazione motoria in 65 (92,9%), l'ASD in 20 (28,6%) e il disturbo bipolare nel corso della vita in 12 (17,1%). Le complicanze prenatali e postnatali sono state frequenti (22,9%-48,6%). Il linguaggio espressivo e ricettivo erano assenti rispettivamente in 49 (70,0%) e 19 (27,1%) casi. Una diminuzione della sensibilità al dolore è stata riportata in 56 (80,0%), iperattività in 49 (80,3%), sonno anormale in 45 (64,3%), dismorfismi congeniti in 35 (58,3%), anomalie croniche delle feci e soprattutto costipazione in 29 (41,4%).

I genitori hanno riferito di aver notato anomalie comportamentali durante la prima infanzia, subito dopo un episodio infettivo, in 34 pazienti (48,6%). Anomalie della risonanza magnetica cerebrale sono state osservate in 53 (79,1%), anomalie dell'EEG in 16 (23,5%), malformazioni renali e del tratto urinario superiore in 18 (28,1%). Sono emersi due nuovi fenotipi: (a) un sottogruppo di 12/44 (27,3%) di pazienti con PMS mostrano dimensioni della testa più piccole al momento dell'arruolamento (età media 11,8 anni) rispetto al loro primo anno di vita neonatale, documentando una decelerazione della crescita della testa (p < 0,001); (b) i livelli ematici di serotonina sono significativamente più bassi in 21 pazienti PMS rispetto ai loro 21 fratelli non affetti (P < 0,05) e a 432 casi di ASD idiopatica (p < 0,001).

Conclusioni: replichiamo ed estendiamo la descrizione di molte caratteristiche fenotipiche presenti nella PMS e riportiamo due nuove caratteristiche: (1) le traiettorie di crescita sono variabili e la crescita della testa sembra rallentare durante l'infanzia in alcuni pazienti con PMS; (2) i livelli ematici di serotonina sono diminuiti nella PMS e non aumentati come spesso accade nell'ASD. Sono in corso ulteriori indagini su queste nuove caratteristiche.

Parental perspectives on Phelan-McDermid syndrome: Results of a worldwide survey

L'articolo contiene uno studio trasversale a livello mondiale sulle prospettive dei genitori sul livello di cura, genotipo, fenotipo e problemi di salute mentale negli individui con PMS e sul livello di stress dei loro genitori.

In totale sono stati analizzati 587 questionari, provenienti da 35 paesi che rappresentano la maggior parte dei continenti. I genitori hanno riportato un'ampia varietà di problemi di sviluppo, neurologici e altri problemi clinici negli individui con PMS, la maggior parte dei quali problemi comuni con la parola e la comunicazione, difficoltà di apprendimento/ID e problemi comportamentali. La maggior parte dei problemi erano presenti in tutti fasce di età e genotipi.

Tuttavia, la prevalenza di epilessia, linfedema e problemi psichiatrici aumenta con l’età, evidenziando la necessità di una consulenza speciale negli adolescenti e negli adulti. Inoltre, gli individui con una delezione 22q13.3 avevano un tasso più elevato di problemi renali e linfedema rispetto agli individui con varianti SHANK3.

Lo stress dei genitori era elevato, con diversi fattori contribuenti correlati a problemi specifici della PMS. Gli interventi dovrebbero concentrarsi sui bambini e sui fattori legati al contesto che contribuiscono allo stress dei genitori. Sono state segnalate differenze tra i continenti nell'organizzazione dell'assistenza, e queste sono rilevanti nella consulenza e nell’implementazione della linea guida. Come il gruppo più grande e diversificato a livello internazionale fino ad oggi, questi risultati sono preziosi per i genitori, gli operatori sanitari e la loro convalida la linea guida europea PMS.

Autism-like Deficits in Shank3-Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regulators

L'espressione insufficiente del gene SHANK3 si è visto essere un fattore di rischio per l'autismo. In questo articolo, pubblicato sulla rivista Cell Reports nel Giugno del 2015, Duffney et al. rivelano che la carenza di SHANK3 provoca la diminuzione dei filamenti di actina a livello delle sinapsi e dei recettori NMDA nella corteccia prefontale. Utilizzando alcune delle molecole chiave che interagiscono con l'actina, quali la cofilina, Rac1 e PAK, si è visto sia un miglioramento nel comportamento autistico che un aumento dell'attività sinaptica. Questi presupposti fanno intravedere una nuova strategia per il trattamento dell'autismo.

Meta-analysis of SHANK Mutations in Autism Spectrum Disorders: A Gradient of Severity in Cognitive Impairments

In questo studio, pubblicato sulla rivista PloSGenetics, il gruppo francese dell'Istituto Pasteur e Università di Parigi (Institut Pasteur, Human Genetics and Cognitive Functions Unit, Paris, France) ha condotto uno un nuovo screening e una meta-analisi circa le varianti in numero di copie e varianti della sequenza codificante dei geni SHANK.
Mutazioni nei geni SHANK sono stati associate a disturbi dello spettro autistico (ASD), ma la loro prevalenza e rilevanza clinica sono ancora da determinare. In www.affordable-papers.net questo lavoro i ricercatori hanno trovato che circa 1% dei pazienti con ASD è portatore di varianti in numero di copie e mutazioni troncanti nei geni SHANK di cui: mutazioni in SHANK1 sono risultate rare (0.04%) e presenti nei maschi con un QI nella norma e autismo; mutazioni in SHANK2 sono state rilevate nello 0.17% dei pazienti con ASD e disabilità intellettive lievi; mutazioni in SHANK3 sono state riscontrate nello 0.69% dei pazienti con ASD e fino al 2.12% dei casi con disabilità intellettiva da media a profonda. In sintesi, mutazioni nei geni SHANK sono presenti in un ampio spettro di autismo con un gradiente di severità del deficit cognitivo. Considerato che le mutazioni deleterie di SHANK1 e SHANK2 sono piuttosto rare, la rilevanza clinica di questi geni è ancora da accertare. Al contrario, la frequenza e la penetranza di mutazioni SHANK3 in individui con ASD e disabilità intellettive , più di 1 su 50, giustificano uno screening di mutazione nella pratica clinica.

Deletion syndrome 22q13: what the dentist should know to manage children with Phelan-McDermid syndrome effectively.

La letteratura specifica per cure odontiatriche e dentistiche offre poche informazioni per aiutare un dentista nella gestione di questi bambini. Questo articolo,  mira a rendere consapevoli i dentisti della malattia e fornisce suggerimenti e raccomandazioni che i dentisti possono trovare utili per gestire più efficacemente i bambini con Sindrome Phelan-McDermid.

Seizures and EEG pattern in the 22q13.3 deletion syndrome: Clinical report of six Italian cases.

Questo lavoro, pubblicato sulla rivista Seizure il 1 luglio 2014, descrive il profilo elettroencefalografico (EEG) in sei pazienti italiani, di età compresa fra i 14 e 30 anni, con Sindrome di Phelan-McDermid. La taglia della delezione 22q13 varia da 25 kilobasi (Kb) fino a 7.5 Megabasi (Mb).Il campione è costituito da 5 femmine e un maschio.
Gli autori concludono che la Sindrome da delezione 22q13 sembra essere associata, almeno in un sottogruppo di pazienti, a un quadro clinico e EEG peculiari, caratterizzati da epilessia nell'infanzia con una evoluzione piuttosto benigna e anomalie EEG multifocali parossistiche attive durante il sonno. Inoltre, nel campione analizzato non è stata evidenziata una correlazione tra crisi epilettiche e ritardo dello sviluppo.
Date le dimensioni limitate del campione analizzato (sei pazienti), gli autori sottolineano che sono necessari ulteriori studi su un campione di pazienti più esteso di età compresa dall'infanzia all'età adulta che potranno chiarire se effettivamente esistono un pattern EEG e un profilo epilettico specifico. Tuttavia , considerato che alcuni di questi pazienti hanno anomalie EEG senza manifestare crisi epilettiche cliniche, è raccomandata l'esecuzione dell'EEG in sonno in tutti i pazienti con delezione 22q13.

A Blueprint for Research on Shankopathies: A view from research on Autism Spectrum Disorder.

Author: Luca Carbonetto
Centre for Research in Neuroscience, Dept. of Neurology, McGill University Health Centre, Montreal, Quebec H3G1A4, CANADA.

I disordini dello spettro autistisco (ASD) sono associati a mutazioni in numerosi geni, inclusi quelli che svolgono una funzione nella trasmissione sinaptica. La Sindrome McDermid-Phelan si associa a mutazioni del gene SHANK3, che codifica una proteina sinaptica che funge da ponte per i recettori del glutammato. SHANK3 è uno dei geni che rafforza l' "ipotesi sinaptica" per ASD, oggetto di discussione in questo articolo. L'argomento è trattato in un contesto più ampio, con particolare enfasi sulle malattie genetiche altamente penetranti tra cui Shankopathies. Gli autori propongono un modello per obiettivi a breve e lungo termine per la ricerca di base e traslazionale sulle Shankopathies.

"Where will the focus on SHANK genes lead?"

SFARI,11 Novembre 2013

"SHANK mutations converge at neuronal junctions in autism"

SFARI, 5 Novembre 2013

"SHANK3 overexpression causes manic-like behaviour with uniquepharmacogenetic properties"

Nature (2013) doi:10.1038/nature12630

In questo studio, pubblicato sulla rivista Nature, i ricercatori del Baylor College of Medicin di Houston (Texas, USA) riportano dati importanti circa la comprensione del meccanismo che contribuisce al fenotipo neuronale causato da una sovraespressione del gene SHANK3 e delle possibili terapie farmacologiche di cui potranno beneficiare individui con una copia in più del gene SHANK3. Mutazioni in SHANK3 e grandi duplicazioni della regione che include SHANK3 causano disturbi neuropsichiatrici , indicando che un corretto dosaggio di SHANK3 è fondamentale per la normale funzione del cervello. Tuttavia, non è ancora stato stabilito come una espressione eccessiva di SHANK3 di per sé possa essere causa di malattie umane, perché le duplicazioni 22q13 coinvolgono altri geni oltre a SHANK3. In questo studio gli autori dimostrano che topi transgenici per SHANK3, che riproducono una duplicazione di SHANK3 dell'uomo, mostrino un comportamento simil-maniacale ed epilessia dovuti ad uno sbilancio tra le sinapsi eccitatorie e inibitorie. Sono stati, inoltre, individuati due pazienti portatori delle duplicazioni più piccole finora trovate nel gene SHANK3, che mostrano un comportamento ipercinetico. Questi risultati indicano che l'espressione eccessiva di SHANK3 causa un disturbo neuropsichiatrico ipercinetico. Per analizzare il meccanismo alla base del fenotipo , è stato generato un interattoma SHANK3 in vivo da cui è emerso che SHANK3 interagisce direttamente con il complesso Arp2/3 per aumentare i livelli di F-actina in topi transgenici per SHANK3. Il valproato, un farmaco stabilizzatore dell'umore, corregge il comportamento simil-maniacale nei topi transgenici per SHANK3, mentre il litio no. Questi dati indicano che questo disturbo ipercinetico potrebbe avere un profilo farmacogenetico unico.
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"SHANK3 and IGF1 restore synaptic deficits in neurons from 22q13 deletion syndrome patients." 

In questo studio pubblicato su Nature, i ricercatori dellUniversità di Stanford hanno dimostrato che i neuroni umani derivati da cellule staminali pluripotenti indotte (iPS) di pazienti con sindrome di Phelan - McDermid e autismo hanno dei deficit nella trasmissione sinaptica eccitatoria dovuti alla riduzione del numero delle sinapsi eccitatorie . Gli autori hanno dimostrato che SHANK3 è il responsabile primario di questi deficit, dal momento che i neuroni derivati dai pazienti hanno un'espressione ridotta di SHANK3 e l'aumento del livello di espressione di SHANK3 cura i deficit delle sinapsi nelle cellule dei pazienti.
Gli autori hanno inoltre testato diversi farmaci per la loro capacità di aumentare il numero di sinapsi eccitatorie in neuroni derivati dai pazienti e hanno scoperto che il trattamento prolungato con Insulin Growth Factor 1 ( IGF1 ) ripristina completamente la trasmissione sinaptica eccitatoria nelle cellule dei pazienti. Paradossalmente, IGF1 agisce aumentando il numero di un tipo diverso di sinapsi eccitatoria, che esprime la proteina strutturale PSD95 e non esprime SHANK3.
In conclusione, questo studio offre spunti importanti circa i meccanismi cellulari e molecolari coinvolti nella perdita e guadagno di funzione sinaptica in neuroni umani da pazienti con sindrome di Phelan - McDermid e autismo. Lo studio riporta inoltre dati incoraggianti sull'utilizzo di neuroni derivati in vitro da cellule staminali pluripotenti indotte dei pazienti quale modello di studio per la comprensione e lo sviluppo di trattamenti per i disturbi dello sviluppo neurologico e psichiatrico.
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"Insulin-like growth factor-1 rescues synaptic and motor deficits in a mouse model of autism and developmental delay."

I ricercatori del Seaver Autism Center for Research and Treatment Mount Sinai di New York hanno osservato effetti benefici nel trattamento con Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) in un modello murino con Disordini dello Spettro Autistico (ASD) e ritardo dello sviluppo. Questi risultati, con quelli ottenuti su topi e modelli neuronali umani della Sindrome di Rett trattati con IGF-1, suggeriscono che l’IGF-1 possa essere un farmaco candidato per un trials clinico controllato in soggetti in cui manca una copia del gene SHANK3 e con ASD
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"Copy number variants in adult patients with Lennox-Gastaut syndrome features"

In questo lavoro i ricercatori del National Center of Epilepsy in Norvegia hanno analizzato mediante array-CGH un gruppo selezionato di pazienti adulti con disabilità dell’apprendimento e una forma severa di epilessia con caratteristiche tipo Lennox-Gastaut syndrome (LGS). In questo articolo è riportato il primo caso con caratteristiche LGS-like nella Sindrome di Phelan-McDermid.
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"Prevalence of SHANK3 variants in patients with different subtypes of autism spectrum disorders."

I ricercatori del Greenwood Center, South Carolina (USA) hanno riportano una analisi genotipo-fenotipo in soggetti con disordini dello spettro autistico (ASD) e hanno identificato alterazioni patogeniche nel 2,3% dei casi analizzati.
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“Cerebellar and posterior fossa malformations in patients with autism-associated chromosome 22q13 terminal deletion”

In questo studio di correlazione genotipo-fenotipo, i ricercatori dell’Università di Chicago suggeriscono che il fenotipo da delezione 22q13 include anomalie delle strutture della fossa posteriore. Tali anomalie sono verosimilmente causate dalla rottura del gene SHANK3. Questo studio indica inoltre che altri geni, in aggiunta a SHANK3, potrebbero contribuire ai fenotipi associati alla delezione 22q13.
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"The 22q13.3 Deletion Syndrome (Phelan-McDermid Syndrome)."

Questo articolo contiene una recente revisione sulla Sindrome di Phelan-McDermid.
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"Molecular mechanisms generating and stabilizing terminal 22q13 deletions in 44 subjects with Phelan/McDermid syndrome."

I ricercatori del Laboratorio di Citogenetica dell'Istituto Scientifico E. Medea di Bosisio Parini (LC) e dell'Università di Pavia hanno utilizzato la delezione 22q13 come modello di studio dei meccanismi molecolari alla base dei riarrangiamenti che determinano la formazione delle delezioni cromosomiche terminali, a tutt'oggi sconosciuto. Questo studio dimostra che la delezione 22q13 può avvenire in molti modi e che delezioni a mosaico di taglie differenti possono formarsi anche nell’embriogenesi precoce. Inoltre è stato confermato che la mancanza di una copia del gene SHANK3 è verosimilmente responsabile dei principali sintomi neurologici e comportamentali della sindrome, mentre la delezione di geni addizionali probabilmente causa fenotipi più complessi in soggetti con grosse delezioni. Infine è riportata la storia clinica in quattro  pazienti adulti (over-40 anni).
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"Phelan-McDermid syndrome: clinical report of a 70-year-old woman."

Questo lavoro descrive la storia clinica in una paziente di 70 anni con la Sindrome di Phelan-McDermid.
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”Autism-associated mutation in ProSAP2/Shank3 impair transmission and neuronexin-neuroligin mediated transynaptic signaling”

Studi in vitro, condotto dai recercatori dell'Università di Stanford e Università Ulm, confermano che mutazioni di SHANK3 associate a autismo e allalla Sindrome di Phelan-McDermid  interrompono le connessioni tra le cellule cerebrali.
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“Neuropsychopathology in 7 Patients with the 22q13 Deletion Syndrome: Presence of Bipolar Disorder and Progressive Loss of Skills”

In questo lavoro, i ricercatori del Centro di Genetica Umana dell’Univerasità di Leuven in Belgio, hanno analizzato 7 pazienti con la Sindrome di Phelan-McDermid (o Sindrome da Delezione 22q13).
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"Scientists track adult regression in autism-related syndrome"

Al simposio organizzato dalla Phelan-McDermid Syndrome Foundation americana tenutasi a Orlando, FL, i ricercatori hanno presentato nuovi dati sulla regressione osservata nei pazienti adulti con Sindrome di Phelan-McDermid.
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"In Phelan-McDermid, motor neurons show irregularities"

Al simposio organizzato dalla Phelan-McDermid Syndrome Foundation americana tenutasi a Orlando, FL, i ricercatori dell'Università Ulm, hanno presentato dati preliminari ottenuti da linee cellulari iPS ottenute dai cheratociti e trasformate in cellule motoneuronali.
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"Phelan McDermid Syndrome: five patients description and report on the first case described in conjoined twins"

In questo articolo è riportato il primo caso di gemelli uniti con Sindrome di Phelan-McDermid.
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